各类失眠患者如何用药？解答失眠药物治疗的5大问题
失眠症是常见的睡眠问题，几乎所有科室都会遇到失眠症患者，然而，对于各类失眠症患者，治疗上都一样吗？
先抛个问题考考大家：
（答案见文末）
问题一
治疗失眠的药物主要有哪几大类？
1. 苯二氮卓受体激动剂（BZRAs）
（1）传统的苯二氮卓类药物（BZDs）
主要药物：三唑仑、艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮、阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑
作用机制及特点
非选择性激动 GABAA 上的不同 α 亚基，兼有镇静、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用；可缩短失眠者的睡眠潜伏期、增加总睡眠时间，不良反应有日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等；中短效的 BZDs，可能会引起反跳性失眠。持续使用后在停药时可能会出现戒断症状
注：前 5 种获美国 FDA 批准用于失眠治疗，但在国内三唑仑属一类精神药品管理，不推荐用于失眠治疗
（2）新型非苯二氮卓类药物（non-BZDs）
主要药物：唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎来普隆
作用机制及特点
对于 GABAA 上的 α1 亚基更具选择性，主要发挥催眠作用；催眠疗效与 BZDs 类似，但由于半衰期短，次日残余效应被最大程度降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖性的风险较传统 BZDs 低，治疗失眠安全有效，长期使用无显著药物不良反应，但可能会在停药后发生一过性的失眠反弹。
注：首选的催眠药物。
2. 褪黑素和褪黑素受体激动剂
主要药物：雷美尔通、阿戈美拉汀
作用机制及特点
褪黑素能通过特异受体介导发挥调节昼夜节律和睡眠的作用；阿戈美拉汀既是褪黑素受体激动剂，同时也是 5-羟色胺 2c（5HT2c）受体的拮抗剂，所以同时具有抗抑郁和改善睡眠的作用，能够改善抑郁障碍相关的失眠，缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性。
注：可以作为不能耐受其他催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗。
3. 抗抑郁药
（1）三环类
主要药物：阿米替林、氯米帕明和多塞平
作用机制及特点
具有镇静作用，曾用于治疗继发于抑郁的失眠，但此类药物安全性差，目前已被SSRIs所替代。
（2）选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）
主要药物：帕罗西汀、舍曲林
作用机制及特点
并没有特异的催眠作用，但能够通过治疗抑郁和焦虑来改善失眠症状，某些患者在服用时可能加重其失眠症状，一般建议 SSRIs 在白天服用。
（3） 5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）
主要药物：文拉法辛和度洛西汀
作用机制及特点
机制与不足几乎与 SSRIs 相同。
（4）其他类
主要药物：米氮平、曲唑酮
作用机制及特点
小剂量米氮平（15~30mg/d)能缓解失眠症状；小剂量曲唑酮（25~100mg/d)具有镇静效果，可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。
问题二
常用失眠药物的用法用量如何？
表 1 常用失眠药物的用法用量及主要适应证
问题三
失眠药物治疗原则有哪些？
个体化：用药剂量应遵循个体化原则，小剂量开始给药，一旦达到有效剂量后不轻易调整药物剂量。
给药原则：按需、间断、足量。每周服药 3~5 d 而不是连续每晚用药。需长期药物治疗的患者宜「按需服药」：
即预期入睡困难时，镇静催眠药物在上床前 5~10 min服用；
上床 30 min 后仍不能人睡时服用;比通常起床时间提前≥5 h 醒来，且无法再次入睡时服用（仅适合使用短半衰期的药物）；
当第 2 天日间有重要工作或事情时可于睡前服用；抗抑郁药不能采用间歇疗程的方法。
疗程：应根据患者睡眠情况来调整用药剂量和维持时间：短于 4 周的药物干预可选择连续治疗；超过4周的药物干预需要每个月定期评估，每 6 个月或旧病复发时，需对患者睡眠情况进行全面评估；必要时变更治疗方案，或者根据患者的睡眠改善状况适时采用间歇治疗。
特殊人群：儿童、孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能损害、重度睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力患者不宜服用催眠药物治疗。
问题四
失眠药物治疗的次序是什么？
推荐用药顺序为:
（1）短、中效的苯二氮革受体激动剂（BZRAs）或褪黑素受体激动剂（如雷美替胺）；
（2）其他 BZRAs 或褪黑素受体激动剂；
（3）具有镇静作用的抗抑郁剂（如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平），尤其适用于伴有抑郁和（或）焦虑症的失眠患者；
（4）联合使用 BZRAs 和具有镇静作用的抗抑郁剂；
（5）处方药如抗癫痫药、抗精神病药不作为首选药物使用，仅适用于某些特殊情况和人群；
（6）巴比妥类药物、水合氯醛等虽已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于失眠的治疗，但临床上并不推荐应用；
（7）非处方药如抗组胺药常被失眠患者用于失眠的自我处理，临床上并不推荐使用；
问题五
特殊人群失眠药物治疗时需注意什么？
1. 妊娠期妇女
目前，广泛接受的妊娠期药物安全性国际分类有 3 种，分别是FDA、澳大利亚药品评估委员会（ADEC）和瑞典药品目录（FASS）的妊娠期药物安全性分级，分级标准为A、B、C、D、X。为了避免潜在的致畸作用。
在妊娠期合并失眠患者使用催眠药物的治疗过程中，临床医师应该注意以下几点：
（1）尽量缩短治疗疗程，以控制症状为主；尽量采用单药治疗，避免联合用药；尽量采用小剂量给药；尽量采用更安全的药物。
（2）原则上 non-BZDs 较 BZDs 安全，避免使用 SSRIs 和抗组胺药物。
（3）药物治疗需权衡利弊，可结合非药物治疗。
2. 老年人群
临床上针对老年失眠患者，首选心理和行为干预治疗，其次考虑药物治疗。
药物治疗的原则是减少服药种类，1次/d 或 2次/d，小剂量开始，注意调整剂量，充分了解所用药物的药理作用及相互作用。
首选 no-BZDs 以及结合非药物治疗。BZDs 虽然短期内能改善睡眠状况，但可能会增加痴呆的风险，且会增加跌倒风险，不建议在老年人中首选。
3. 儿童患者
（1）行为治疗：行为治疗对儿童失眠的干预效果显著，应当作为首选方案：
（2）药物治疗：儿童失眠药物治疗的有效性、安全性和耐受性方面尚缺乏足够的循证证据支持，更多的是基于临床经验。存在药物的适应证时，建议考虑：
药物应当针对主要症状；
使用催眠药物前应先治疗其他睡眠障碍(如阻塞性睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征和周期性肢体运动障碍等)；
选择药物需权衡利弊，与儿童的年龄和神经发育水平相适应。儿童失眠可选用的治疗药物类型包括抗组胺类、α-受体激动剂、褪黑素、铁剂、BZRAs 等。
4. 共病精神障碍失眠患者
控制原发病同时治疗失眠症状。伴焦虑和抑郁症状的失眠患者，可添加具有镇静作用的抗抑郁药，如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕罗西汀（Ⅱ级推荐）。BZRAs 或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁药联合应用（Ⅱ级推荐）。精神分裂症患者存在失眠时，应选择抗精神病药物治疗为主，必要情况下辅以镇静催眠药物治疗失眠。
5. 伴有呼吸系统疾病失眠患者
BZDs 由于其呼吸抑制等不良反应，在 COPD、睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中慎用；
no-BZDs 受体选择性强，次晨残余作用发生率低，使用唑吡坦和佐匹克隆治疗稳定期的轻、中度 COPD 的失眠患者尚未发现有呼吸功能不良反应的报道，但扎来普隆对伴呼吸系统疾病失眠患者疗效尚未确定；
褪黑素受体激动剂雷美尔通可用于治疗睡眠呼吸障碍合并失眠的患者，但需进一步的研究。
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